Kalıtsal Hastalıklar

Kalıtsal Hastalıklar
Çok sayıda hastalık kalıtım yoluyla kuşaktan kuşağa geçen genetik bozukluklardan kaynaklanır. Genel olarak, hastalıkların büyük bir bölümünün önceden kolayca kestirilemeyen ve farklı derecede önem taşıyan bir kalıtsal yönünün bulunduğu kabul edilebilir.

Eski zamanlardan bu yana, birçok hastalığın kuşaktan kuşağa kalıtımla aktarıldığı düşünülmektedir. Geçen yüzyılda deneysel genetik incelemelerin ve moleküler biyoloji alanındaki buluşların yardımıyla bazı hastalıkların nasıl aktarıldığı ve nasıl önceden saptanabileceği anlaşılmış, genetik danışmanlık adı verilen alan doğmuştur.

1856-65 arasında Avusturyalı botanikçi Gregor Mendel, aralarında tek bir özellik açısından fark bulunan (örneğin, çiçek rengi ya da tohumların biçimi) bezelye türü (Pisum sativum) ile gerçekleştirdiği melezleştirme deneylerinde elde ettiği bezelye çeşitlerini o özelliğe göre sınıflandırmayı başardı.

Elde ettiği sonuçlar ve yaptığı çözümlemelerle kalıtım mekanizmasının anlaşılması açısından çok önemli bir kuram oluşturdu. Buna göre, her biyolojik özellik, kuşaklar boyu korunabilen ve gen adı verilen yapıların canlının dış görünüşüne yansımasıydı.

Bundan yarım yüzyıl sonra 1914′te, bir grup ABD’li biyolog Mendel’in kuramsal olarak var olduğunu saptadığı etkenlerin kimyasal özelliklerinin tanınmasını sağlayan ve bu alanda dönüm noktası sayılabilecek bir deney gerçekleştirdi. Enfeksiyon yapma özelliği olan mikroplar, zararsız bakterilerin bulunduğu bir kültür ortamına ekildi; bir süre sonra zararsız bakterilerin enfeksiyon yapma özelliği kazandığı ve bu özelliğin daha sonraki bakteri kuşaklatma da aktarıldığı gözlendi. Söz konusu deney enfeksiyon yapma özelliği olan bakterilerin zararsız bakterilerin bulunduğu ortama eklendiğinde bu özelliğin doğrudan zararsız bakterilerin genetik mirasına katıldığını ve böylece de kuşaktan kuşağa aktarıldığını göstermekteydi. Biyolojik ve genetik özellikleri aynı olan bir bakteri topluluğundaki bir özelliğin başka bir topluluğa aktarılmasından sorumlu mekanizmanın incelenmesi, genetik malzemenin kimyasal yapısının yakından tanınmasını sağladı. Bu genetik özellik, bütün canlılarda var olan ve kimyasal olarak nükleik asit yapısındaki bir maddeden kaynaklanmaktaydı.

Genetik Yapının Aktarılması
Nükleik asitler 4 ayrı tipte azotlu baz, bir şeker molekülü ve bir fosforik asit molekülünden oluşan nükleotit adlı temel yapı birimlerinin birleşerek oluşturduğu oldukça uzun zincirlerdir. Şeker molekülü dezoksiriboz ise molekülün adı dezoksiribonükleik asit (DNA), riboz ise ribonükleikasit (RNA) olur. DNA kalıtımla geçen özelliklerin korunması için gerekli bilgileri içerir.

Genetik maddenin yapısının ve kod sisteminin tanımlanmasındaki güçlükler, hücre çekirdeğinde bulunan DNA’daki genetik mesajların kopyalanıp hücrenin sitoplazmasına taşınmasını ve bu bilgilerin somutlaşmasını sağlayan mekanizmanın işlevsel ve yapısal karmaşıklığı, kalıtımın günümüzde bile gizemle örtülü olmasına yol açmaktadır. Döllenmiş bir insan eşey hücresinde genetik olarak kodlanmış 5 milyar simge ve binlerce kalıtımsal özellik bulunur. Günümüzde bu özelliklerden ancak iki bin kadarı saptanmış ve Mendel kuramlarına uygun bulunmuştur. Her hücrede bulunan genetik madde hücrenin çekirdeğinde yer alır ve kromozom adı verilen karmaşık yapıların içinde korunur.

Kromozomlar hücre çekirdeğinde çiftler halinde yer alır. Bir çift kromozomun her biri yapısal ve işlevsel olarak ötekinin aynıdır. Eşeyli üreyen canlılarda kromozom çiftini oluşturan birimlerden biri anneden öteki de babadan gelir.

Her hayvan ve bitki türünde farklı sayıda kromozom bulunur. Örneğin, insanda 22 çift kromozoma ek olarak X ve Y kromozomu adı verilen ve cinsiyeti belirleyen eşey kromozomlarıyla birlikte toplam 46 kromozom vardır. Kadınlarda iki X kromozomu (XX), erkeklerde bir Y bir de X kromozomu (XY) vardır.

Hücre çoğalması, hücrenin art arda bölünmesiyle gerçekleşir; bu bölünme mitoz adını alır. Mitoz sırasında hücredeki kromozomların birer örneği çıkartılır ve bunlar yeni oluşan iki hücreye eşit olarak bölüştürülür. Başka bir deyişle, ana hücrenin çekirdeğindeki kromozomların birer kopyası yapıldıktan sonra eski ve yeni kromozomlar iki yeni hücreye eşit olarak bölüştürülür. Mitoz sonucu ortaya çıkan iki yeni hücredeki kromozom sayısı ana hücredeki kromozom sayısına eşittir. Bu özellik, genetik miras adı verilen kalıtsal özelliklerin tümünün bir hücreden ötekine eksiksiz aktarılmasını sağlar.

Eşeyli üreyen hayvan ve bitkilerde kalıtımın temelinde dişi ve erkek eşey hücrelerinin kaynaşarak birleşmesi yatar.
Kalıtsal Özellikler
Kalıtımla geçen genel özelliklerin ve özellikle hastalıklara neden olan değişinime uğramış genlerin aktarılmasını araştırırken, başat ve çekinik ya da eşey kromozomlarıyla aktarılan özelliklerin birbirinden ayırt edilmesi büyük önem taşır.

Anne ya da babadan yalnızca birinde olan ve yalnızca tek taraftan gelen bir genle taşınan özellikler başat adını alır. Çekiniklikte ise, bir özelliğin belirgin olabilmesi için o özelliğe ait genin hem anneden, hem babadan alınması gerekir; özelliğe ait genin yalnızca anneden ya da yalnızca babadan geçmesi özelliğin ortaya çıkması için yeterli değildir.

Anne ya da baba başat ve değişinime uğramış bir gen taşıyorsa, çocukların yarısının ya da iki çocuktan birinin o geni taşıması ve o gene bağlı hastalığın ortaya çıkması olasılığı vardır. Genin kuşaklar boyunca aktarılabilmesi, geni taşıyan kişilerin çocuk yapabilme kapasitesine, bu da genetik hastalığın ağırlığına bağlı olacaktır. Bazı genetik hastalıklar kişinin soyunu sürdürebilme özelliğini de etkiler ve kısırlığa yol açar. Doğadaki bir korunma mekanizması olarak da yorumlanabilecek bu olay sonucunda ağır hastalıklı insanların çoğalması önlenmiş olur.

Çekinik kalıtımda ise, çiftlerden biri klinik açıdan normal olsa da, hastalıklı gen taşıyorsa, kuramsal olarak bu çiftin çocuklarının dörtte birinin hem klinik, hem de genetik açıdan hastalıklı olması, dörtte ikisinin, hasta çekinik genlerden yalnız birini alarak anne babaları gibi taşıyıcı olmaları ve son dörtte birinin de hasta genlerden hiçbirini taşımadığı için tümüyle normal ve sağlıklı olması beklenir.

Akraba evlilikleri çekinik kalıtımla geçen hastalıkların ortaya çıkma olasılığını artırır. Çekinik genlerin bir araya gelme olasılığı artacak, eşler arasındaki akrabalık ne kadar yakınsa bu olasılık da o ölçüde fazla olacaktır. Bununla birlikte, kuzenler arasındaki evliliklerde sıklıkla tümüyle normal çocukların doğduğu da saptanmıştır.

X kromozomlarından birinde çekinik ve hastalıklı bir gen taşıyan annenin her iki erkek çocuğundan biri hasta, her iki kız çocuğundan biri hastalık taşıyıcısı olacaktır.

Taşıyıcı kadınların genellikle hastalığa yakalanmamasının nedeni, embriyon gelişiminin başlarında hücrelerde yer alan X-kromozomlarından birinin rastlantı sonucu devre dışı bırakılması, bunun sonucunda bazı hücrelerde etkin ve hasta X geni (X’), bazılarında ise etkin ve sağlıklı X geni (X) bulunmasıdır. Klinik belirtilerin ortaya çıkması, sağlıklı X kromozomu içeren hücrelerle hastalıklı X kromozomu (X’) içeren hücrelerin birbirine oranına bağlıdır.

Y-kromozomuyla geçen hiçbir hastalık olmadığından, hasta babanın bütün erkek çocukları babadan yalnız Y kromozomu aldığından sağlıklı olacak, aynı babanın bütün kız çocukları babalarındaki hastalıklı geni içeren X kromozomunu aldığından hastalık taşıyıcısı olacaktır.

Düşük bir olasılıkla, hasta erkeğin taşıyıcı kadınla evlenmesi durumunda da kızların yarısı hastalıklı, yarısı taşıyıcı, erkeklerin yarısı sağlıklı olacaktır.

Genetik kaynaklı hastalıkları genetik kaynaklı olmayanlardan kesin sınırlarla ayırmak olanaksızdır; her hastalık hem genetik, hem de çevresel etkenlerle belirlenir.

Yaş, cinsiyet ve toplumsal ortam açısından birbirine yakın olan bireylerin, benzer koşullardayken bir bölümünün hastalıklı olması (örneğin, vücuduna verem basili girenlerin bazılarının hasta olup bazılarının olmaması) böyle açıklanabilir.

Hemofilide olduğu gibi genetik etkenlerin ağırlıklı ve belirleyici olduğu hastalıklarla, uygun bir genetik zeminde kolayca gelişen yüksek tansiyon, peptik ülser gibi hastalıkları birbirinden ayırt etmek mümkündür.

Bir hastalığın kalıtsal özelliklerinin belirlenmesine ilişkin sorunların çokluğu ve karmaşıklığı, genetik araştırma tekniklerinin faydasını göstermektedir. Bu konuya sonraki bölümde ayrıntılı olarak değinilecektir

Kalıtsal hastalığı olan bir çocuğa sahip olma tehlikesi her zaman göz önünde tutulmalıdır, ama bu tehlikenin yalnızca bir olasılık olduğu ve kesinlik taşımadığı unutulmamalıdır.

Genetik Danışmanlık
Genetik danışmanlıkta amaç, çocuk sahibi olmak isteyen çifte, ailelerden birinde var olan kalıtsal hastalığın çocuklarında ortaya çıkma tehlikesine ilişkin bilgi vermektir. Çocukta kalıtsal bir hastalığın ortaya çıkması tehlikesinin değerlendirilmesi için yeterli bilgileri elde edebilen anne baba, çocuk sahibi olup olmama konusunda karar verebilir. Çiftler çocuk sahibi olmaya karar verirse genetik tehlikenin değerlendirilmesi ve kalıtsal bir hastalığın ortaya çıkmasını engellemek için her türlü önlemin alınması gerekir.

Genetik danışmanlığın temel görevi, ileriki kuşaklara geçmesinden korkulan bir hastalığın doğru belirlenmesi, ayrıca ailenin tıbbi açıdan öyküsünün iyi alınmasıdır. Bunun için, gerekli tıbbi incelemelerin yapılması önem taşırsa da, aile öyküsünün gerektiği gibi alınması gelişmiş toplumlara özgü çekirdek ailenin yayılmasından ve geniş aile yapısının dağılmasından belirgin olarak etkilenmektedir.

Günümüzde bilinen kalıtsal hastalıkların sayısı 2.300′ün üzerindedir ve bu sayı yıldan yıla artmaktadır.

Kalıtsal Hastalık Riskinin Değerlendirilmesi
Her şeyden önce, genetik tahminlerin istatistiksel değer taşıdığı, bu yüzden ailede kalıtsal hastalığın bulunmasının çocukların da mutlaka hastalıklı olacağı anlamına gelmediği hatırlanmalıdır. Başat kalıtımla geçen bir hastalıkta (örneğin Huntington koresi) çocuklara hastalıklı genin geçme olasılığı yüzde 50 oranında olacaktır. Ama kromozom donanımının çeşitliliği ve geçişin bütünüyle rastlantısal olması nedenleriyle eşlerden birinde başat kalıtımla geçen bir hastalık bulunması, bu çiftten sağlıklı çocuk doğmayacağı anlamına kesinlikle gelmez. Bu çiftin sağlıklı çocuklarından doğacak kuşaklarda hastalığa rastlanmayacaktır. Ayrıca, hastalıklı bir bebek, ileride doğacak çocukların bu hastalığı taşıma olasılığını azaltmaz. Genetik, olasılıklara dayanan bir bilimdir. Başat özellikleri taşıyan kişinin bu özelliği çocuklarına aktarma olasılığı yüzde 50′dir; öte yandan, çekinik özelliği taşıyan kişi, tümüyle normal biriyle evlenirse çocukları yüzde 50 oranında taşıyıcı olacak, aynı kişi kendi gibi bir taşıyıcıyla evlenirse çocukları yüzde 25 oranında tümüyle sağlıklı, yüzde 50 oranında sağlıklı ve taşıyıcı, yüzde 25 oranında ise hasta olacaktır. Eşey kromozomuyla taşman hastalık özelliğine sahip olan kadının erkek çocukları, yüzde 50 oranında aynı özelliği taşıyacaktır.
Belli Başlı Hastalıkların Bazılarında Genetik Etkenlerin Değişken Rolü
Bazı hastalıklar özellikle dış etkenlere bağlı olarak ortaya çıkar; bazılarında genetik etkenler temel olarak önem kazanır; bazılarında ise hastalığın oluşmasından sorumlu etkenin genetik kaynaklı mı, yoksa dış kaynaklı mı olduğunu belirlemek zordur. Böyle hastalıklar arasında, genetik eğilim sonucu gelişmesine zemin hazırlanan çocuk felci gibi virüs kaynaklı hastalıklar ya da temelde kalıtsal bir hastalık olsa da başka etkenlerin de önemli rol oynadığı şeker hastalığı sayılabilir. Bu gerçeklerin ışığında, hastalıklar oluşum mekanizması açısından beş kategoriye ayrılabilir, aşağıda her kategoride en sık görülen hastalıklar belirtilmiştir.

• Tümüyle genetik kaynaklı olan hastalıklar.
Hemofili; kalıtsal kanamalı teleanjiyektazi; esansiyel trombositopenik purpura; Akdeniz kansızlığı; orak hücreli kansızlık; pankreasın fibrokistik hastalığı; kalınbağırsak polipleri; ilerleyici kas distrofisi; ailesel periyodik felç; miyotonik distrofi; Huntington koresi; Friedreich ataksisi; Tay-Sachs hastalığı; fenilketonüri; pigmentli retinit; pigmentli kseroderma.

• Bazen genetik etkenlere bağlanan, bazı durumlarda ise genetik olmayan etkenlerin sorumlu tutulduğu hastalıklar.

Methemoglobinemi; şekersiz şeker hastalığı, mikrosefali; Parkinson hastalığı, sağırlık ve dilsizlik; yaşlılık glokomu; katarakt.

• Genetik ve genetik olmayan etkenlerin birlikte rol aldığı hastalıklar.
Öldürücü kansızlık (pernisyöz anemi [B12 vitamini eksikliğine bağlı kansızlık]), yeni doğan bebeğin hemolitik hastalığı; koroner damar hastalıkları; damar sertliği; esansiyel yüksek tansiyon; bronşiyal astım; Çölyak hastalığı; verem; difteri; çocuk felci; romatoit artrit; şeker hastalığı; sporadik (yaygın olmayan) kretinizm; Basedow hastalığı; gut; merkez sinir sisteminin doğuştan gelen oluşum bozuklukları; sara; damak ve dudak yarığı; dölyatağı ve meme kanseri; ateşli romatizma.

• Genetik etkenlerin önemsenmeyecek kadar az olduğu ya da hiç rol oynamadığı hastalıklar.
Zatürree; döküntülü hastalıklar; endemik guatr; kazalar ve kaza sonucu ortaya çıkan hastalıklar.

• Kalıtsal olmadan kromozom değişikliklerine bağlı olarak gelişen hastalıklar.
Down sendromu; Klinefelter sendromu; Turner sendromu.
Bir Hastalığın Kalıtsal Niteliği Nasıl Belirlenir ?
Genetik uzmanının kalıtsal hastalık özelliklerini incelemek için temel dayanak noktası aile ve hastalığın aile içindeki öyküsüdür. Toplumun büyük bir bölümünü kalabalık ailelerin oluşturduğu zamanlarda inceleme çok daha kolay yapılabilmekteydi. Günümüzde özellikle gelişmiş toplumlarda aile yapısında ortaya çıkan değişiklikler, sağlık hizmetleri ve tıbbi kayıtların daha nitelikli olmasına, dolayısıyla genetik incelemenin kolaylaşmasına karşın, çeşitli zorluklar çıkarmaktadır.

Bazı hastalıklar çok sayıda ailede daha sık görülebilirse de bu olgulardaki sıklık düzeyi yukarıda sözü edilen kalıtım kurallarıyla açıklanabilecek kadar yüksek değildir. Bu hastalıklar birçok çevresel etkenle birleşerek kalıtsal özelliklere bağlı olarak aktarılır. Bunlardan bazıları şeker hastalığı, doğuştan gelen mide kapısı (pilor) darlığı, dudak ve damak yarığı, kalça çıkığı ve spina bifidadır. Kalıtımda birçok etkenin rol oynadığı bilinen bir gerçektir. Aile bireylerinde ortaya çıkan hastalık ne kadar şiddetliyse, hastalığın o ailede görülme sıklığı o ölçüde artar. Ayrıca, hasta çocuk sahibi olma riski ailedeki hastalıklı bireylerin sayısıyla orantılı olarak artar. Spina bifida adı verilen ve omurların oluşumundaki bir bozukluk nedeniyle omurga kanalının kapanmasında bir eksikliğin olduğu tabloda, hastalıklı ilk bebeğin doğmasından sonra doğacak çocuklarda aynı hastalığın görülme sıklığı yüzde 4′tür; bu olasılık, aynı hastalığa sahip bir bebek daha doğarsa yüzde 10′a çıkar, risk oranı ailede aynı gelişim kusuruna sahip bir birey varsa daha da artar.

Genetik riskin değerlendirilmesi, olguların çoğunda karmaşıktır; doğru değerlendirme yapabilmek için ailede, en azından birinci derece akraba evliliklerini, kendiliğinden olan düşükleri, ilaç zehirlenmelerini ve gebelik sırasında ortaya çıkan enfeksiyon hastalıklarını belirlemek gerekir.

Olguların büyük bir bölümünde kalıtımın birden fazla etkene dayanması, hastalığın kalıtsal olup olmadığını aydınlatmaya izin vermediğinden, bilimsel temele dayanan, ama yanılma payı çok geniş olan deneysel (ampirik) değerlendirmelere yönelmeyi zorunlu kılmaktadır.

Çocukta kalıtsal bir hastalığın ortaya çıkması kimi zaman anne babasındaki genetik bozukluğa bağlı olmayabilir. Bu durumda, ileriki çocuklarda da aynı durumun ortaya çıkıp çıkmayacağını saptayabilmek için bazı araştırmalar yapılmalıdır. Kalıtsal hastalıklar bazı çevresel etkenlerin (örneğin iyonlaştırıcı ışınlar) zaten var olan bir genetik bozukluğa eklenmesiyle de ortaya çıkabilir. Genetik bozukluk aktarılmamış, buna karşılık, anne karnında ortaya çıkan bir değişinim sonucu gelişmiş olabilir. Bu durumda, bu özellik kalıtımla daha sonraki kuşaklara geçebilecektir. Bunlara ek olarak, çocuğun gelişmesini etkileyen ve ailedeki öteki çocuklarda bulunmayan bir kromozom kusuru da söz konusu olabilir.

Genetik bozuklukların incelenmesinde amniyosentez (amniyon sıvısından iğneyle örnek alma) ve amniyon sıvısındaki bileşenleri saptamaya yönelik tekniklerin devreye girmesiyle yeni bir boyuta ulaşılmıştır. Geçmişte genetik uzmanları kalıtsal bir hastalığın ortaya çıkma riskini, genellikle çok zor toplanan bilgileri ve bazen de laboratuar incelemelerini kullanarak değerlendirmekteydi. Günümüzde amniyosentez aracılığıyla dölütün durumu birçok genetik bozukluk açısından doğrudan değerlendirilebilmektedir.

Bununla birlikte, amniyosentezin genetik amaçla her gebelikte kullanılabileceği düşünülmemelidir; bu işlem yalnızca ön inceleme sonucunda kuşku duyulan durumlarda uygulanmalıdır. Annenin 35 yaşın üstünde olması dölütte Down sendromu oluşma riskini belirgin olarak artırdığından, bu yaşın üstündeki gebelerin tümünde amniyosentez yapılmalıdır.

Ayrıca, anne ya da babada çocuklarına geçebilecek bir kromozom bozukluğu varsa; daha önce kendiliğinden düşük olduysa ve bu düşüklerde dölütte bir kromozom bozukluğu saptandıysa; gebeliğin ilk haftalarından başlayarak dölütte bir gelişme bozukluğundan kuşku duyuluyorsa; ailede cinsiyet kromozomuna bağlı çekinik olarak geçen genetik hastalıklar varsa ve bu yüzden dölütün cinsiyetinin belirlenmesi gerekiyorsa; kalıtsal metabolizma hastalıkları varsa amniyon sıvısı ve kromozom yapısı incelenmelidir.

Kalıtsal hastalığı ve/ya da kromozom bozukluğu olan çocuklara sahip olma riski tahmin edilenin üstündedir; en sık görülen genetik bozuklukları doğumdan önce saptamak için pek çok yöntem vardır.
Sonuç
Genetik danışmanlıkta yapılan risk değerlendirmelerinin tümü istatistikseldir; bu nedenle kesinlik değil olasılık belirtir. Kalıtsal hastalıkların çoğu olasılıklara bağlı olduğundan, genetik danışmanlık için başvuran çift ile hekim ya da kuruluş arasında açık bir ilişki olmalıdır. Genetik riskin değerlendirilmesi sonucunda ciddi kararlar da alınabileceğinden, danışman hekimin görevi olasılık belirtmektir; kararın sorumluluğunu ise genetik danışmanlık isteyen çift taşımalıdır

Advertisement

Yorum yazın